IDELVION 3 500 UI, poudre et solvant pour solution injectable IV, boîte de 1 flacon de poudre flacon de solvant ( disp) de 5 ml

Traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients atteints d'hémophilie B (déficit congénital en facteur IX).

IDELVION est indiqué chez les patients dans toutes les tranches d'âge.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Réaction allergique connue aux protéines de hamster.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité de type allergique ont été rapportées avec IDELVION. Le produit contient des traces de protéines de hamster. En cas de symptômes d'hypersensibilité, les patients ou leurs soignants doivent arrêter immédiatement la prise du médicament et consulter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes précoces de réactions d'hypersensibilité tels que l'urticaire, l'urticaire généralisée, l'oppression thoracique, la respiration sifflante, l'hypotension et l'anaphylaxie. En cas de choc anaphylactique, le traitement médical standard du choc doit être mis en œuvre.

Inhibiteurs

Après un traitement répété par des produits à base de facteur IX de coagulation humain, les patients doivent être suivis afin de détecter la formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) qui doivent être quantifiés en unités Bethesda (UB) à l'aide de tests biologiques appropriés. La formation d'inhibiteur du facteur IX a été signalée au cours d'un traitement de substitution par IDELVION dans le traitement de l'hémophilie B.

Des études ont fait état d'une corrélation entre la formation d'inhibiteurs du facteur IX et des réactions allergiques. Les patients présentant des réactions allergiques doivent donc être évalués afin de détecter la présence d'inhibiteurs. Il convient de noter que les patients présentant des inhibiteurs du facteur IX peuvent courir un risque plus élevé d'anaphylaxie en cas d'administration ultérieure de facteur IX.

En raison du risque de réactions allergiques avec des concentrés de facteur IX, les premières administrations de facteur IX doivent, selon l'avis médecin traitant, être effectuées sous observation médicale dans un environnement permettant de prodiguer les soins appropriés en cas de réaction allergique.

Thrombo-embolie

En raison du risque de complications thrombotiques, une surveillance clinique visant à détecter les premiers signes de coagulopathie de consommation et thrombotique doit être mise en place avec des tests biologiques appropriés lors de l'administration de ce produit à des patients atteints de pathologies hépatiques, à des patients en phase post-opératoire, à des nouveau-nés ou à des patients présentant un risque de phénomène thrombotique ou de CIVD (coagulation intravasculaire disséminée). Dans chacune de ces situations, les bénéfices du traitement par IDELVION doivent être évalués au regard du risque de survenue de ces complications.

Événements cardiovasculaires

L'administration d'un traitement de substitution du facteur IX peut augmenter les risques cardiovasculaires chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaires.

Complications liées au cathéter

Si l'utilisation d'un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est nécessaire, le risque de complications liées au DAVC incluant infections locales, bactériémie et thrombose au site du cathéter, doit être pris en compte.

Personnes âgées

Les études cliniques sur IDELVION n'ont pas inclus de sujets âgés de 65 ans ou plus. Nous ignorons s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes.

Induction de tolérance immune

La sécurité et l'efficacité de l'utilisation d'IDELVION dans l'induction de tolérance immune n'a pas été établie.

Présence de sodium

Ce médicament contient jusqu'à 8,6 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,4 % de l'apport quotidien maximum recommandé par l'OMS soit 2 g de sodium par adulte.

Population pédiatrique

Les mises en garde et précautions mentionnées s'appliquent aussi bien aux adultes qu'aux enfants.

4.5 Interaction avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune interaction des facteurs IX de coagulation humaine (ADNr) avec d'autres médicaments n'a été rapportée.

Résumé du profil de sécurité

Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (pouvant inclure angiœdème, brûlures et picotements douloureux au site de perfusion, frissons, bouffée congestive, urticaire généralisée, céphalées, éruptions urticariennes, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration sifflante) ont été observées dans de rares cas et peuvent parfois évoluer en anaphylaxie sévère (y compris un choc anaphylactique). Dans certains cas, ces réactions ont entraîné une anaphylaxie sévère et sont survenues de manière concomitante avec le développement d'inhibiteurs du facteur IX (voir également rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Des cas de syndrome néphrotique ont été signalés après une tentative d'induction de tolérance immune chez des patients atteints d'hémophilie B et ayant des inhibiteurs du facteur IX et des antécédents de réactions allergiques.

L'apparition d'anticorps dirigés contre des protéines de hamster, associée à des réactions d'hypersensibilité, a été très rarement observée.

Les patients atteints d'hémophilie B peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) au facteur IX. La formation de ces inhibiteurs se traduira par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est conseillé de contacter un centre spécialisé dans l'hémophilie. Un cas avec des taux d'inhibiteurs élevés, a été rapporté dans le cadre de l'étude clinique qui a évalué des patients n'ayant jamais été traités auparavant. Un développement d'inhibiteurs a été observé chez des patients déjà traités au cours de l'expérience post-commercialisation d'IDELVION.

Il existe un risque potentiel d'épisodes thromboemboliques après l'administration de facteur IX, qui est plus élevé en cas de préparations de faible pureté. L'utilisation de facteur IX de faible pureté a été associée à la survenue d'infarctus de myocarde, de CIVD (coagulation intravasculaire disséminée), de thrombose veineuse et d'embolie pulmonaire. L'utilisation de facteur IX de grande pureté est rarement associée à ces réactions indésirables.

Liste des effets indésirables

Le tableau présenté ci-dessous est basé sur la classification de systèmes d'organes MedDRA (SOC et terme préférentiel). Le tableau répertorie les effets indésirables qui ont été signalés dans les essais cliniques et/ou ont été identifiés durant la phase post-commercialisation.

Les fréquences ont été définies selon les critères suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1 / 10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Description de certains effets indésirables

Un cas avec des taux d'inhibiteurs élevés, a été rapporté dans le cadre de l'étude clinique qui a évalué des patients n'ayant jamais été traités auparavant (se référer à la rubrique Propriétés pharmacodynamiques). En raison de base de données restreinte, aucune incidence d'inhibiteur n'est fournie.

Population pédiatrique

La fréquence, le type et la sévérité des effets secondaires chez les enfants devraient être les mêmes que chez l'adulte.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voirAnnexe V.

INFORMER les patients des signes précoces de réactions d'hypersensibilité tels que les éruptions urticariennes, l'urticaire généralisée, l'oppression thoracique, les sibilances, l'hypotension et l'anaphylaxie.
SURVEILLANCE :
Après un traitement répété par des produits à base de facteur IX de coagulation humain, SUIVRE les patients afin de détecter la formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs).

Mesure de l'activité plasmatique du facteur IX :
Lorsque l'activité plasmatique du facteur IX est mesurée dans les échantillons de sang des patients en utilisant le temps de céphaline activée (TCA) à l'aide d'une méthode de coagulation en un temps, les résultats peuvent être influencés de manière significative par le type de réactif de TCA et l'étalon de référence utilisé. Lorsque la mesure est effectuée en utilisant du Kaolin ou de l'Actin FS comme 4 réactifs, les résultats de l'activité plasmatique peuvent être sous-estimés. Il faut particulièrement en tenir compte en cas de changement de laboratoire d'analyses et/ou de réactifs utilisés pour le test.

Aucune étude de reproduction sur l'animal n'a été menée avec le facteur IX. Étant donné la rareté de l'hémophilie B chez la femme, aucune donnée concernant l'utilisation de facteur IX pendant la grossesse et l'allaitement n'est disponible.

Par conséquent, le facteur IX ne doit être prescrit qu'en cas de nécessité absolue au cours de la grossesse et de l'allaitement.

Il n'existe aucune information sur les effets du facteur IX recombinant sur la fertilité.

Le traitement doit être administré sous la responsabilité d'un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hémophilie B.

Suivi du traitement

Pendant le traitement, il est recommandé de déterminer le taux du facteur IX afin de mieux définir la dose à administrer et la fréquence des perfusions. La réponse au facteur IX en termes de demi-vie et de récupération peut varier d'un patient à l'autre. Il pourra s'avérer nécessaire d'ajuster les doses chez les patients présentant un déficit pondéral ou une surcharge pondérale. Dans le cas d'une intervention chirurgicale, notamment majeure, un suivi attentif du traitement de substitution par des analyses de la coagulation (activité plasmatique du facteur IX) est indispensable.

Lorsque l'activité plasmatique du facteur IX est mesurée dans les échantillons de sang des patients en utilisant le temps de céphaline activée (TCA) à l'aide d'une méthode de coagulation en un temps, les résultats peuvent être influencés de manière significative par le type de réactif de TCA et l'étalon de référence utilisé. Lorsque la mesure est effectuée en utilisant du Kaolin ou de l'Actin FS comme réactifs, les résultats de l'activité plasmatique peuvent être sous-estimés. Il faut particulièrement en tenir compte en cas de changement de laboratoire d'analyses et/ou de réactifs utilisés pour le test.

Posologie

La posologie et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur IX, de la localisation, de l'étendue de l'hémorragie ainsi que de l'état clinique du patient.

Le nombre d'unités de facteur IX administrées est exprimé en unités internationales (UI), sur la base de la norme actuelle de l'OMS pour les produits à base de facteur IX. L'activité plasmatique du facteur IX est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal) soit en unités internationales (sur la base d'une norme internationale relative à la concentration plasmatique du facteur IX).

Une unité internationale (UI) d'activité du facteur IX correspond à la quantité de facteur IX présente dans un ml de plasma humain normal.

Traitement à la demande

Le calcul de la dose requise de facteur IX repose sur le fait qu'1 UI de facteur IX par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique du facteur IX de 1,3 UI/dl (1,3 % de l'activité normale) chez les patients âgés de 12 ans et plus et de 1,0 UI/dl (1,0 % de l'activité normale) chez les patients de moins de 12 ans. La dose requise est calculée à l'aide de la formule suivante :

Dose requise (UI) = poids corporel (kg) x augmentation de facteur IX souhaitée (% de la normale ou UI/ dl) x {Inverse de la récupération observée (UI/ kg par UI/ dl)}

Augmentation attendue du taux de facteur IX (UI/ dl ou % de la normale) = Dose (UI) x récupération (UI/ dl par UI/ kg) /poids corporel (kg)

La quantité administrée et la fréquence d'administration doivent toujours être adaptées à l'efficacité clinique au cas par cas.

Patients de moins de 12 ans

Pour une récupération progressive d'1 UI/ dl par 1 UI/kg, la dose est calculée comme suit : Dose requise (UI) = poids corporel (kg) x augmentation de facteur IX souhaitée (UI/dl) x 1 dl/kg

Exemple :

1.  Chez un patient hémophile B sévère de 20 kg, un taux de 50% de l'activité normale est nécessaire. La dose appropriée est de 20 kg x 50 UI/ dl x 1 dl/ kg = 1000 UIs.

2.  Une dose de 1000 UIs d'IDELVION, administrée à un patient de 25 kg, doit permettre une augmentation du taux de facteur IX de 1000 UIs/ 25 kg x 1,0 (UI/dl par UI/kg) = 40 UI/dl (40 % de la normale).

Patients de 12 ans et plus

Pour une récupération progressive de 1,3 UI/dl par 1 UI/kg, la dose est calculée comme suit : Dose requise (UI) = poids corporel (kg) x augmentation de facteur IX souhaité (UI/dl) x 0,77 dl/kg

Exemple :

3.  Chez un patient hémophile B sévère de 80 kg, un taux de 50% de l'activité normale est nécessaire. La dose appropriée est de 80 kg x 50 UI/dl x 0,77 dl/kg = 3080 UIs.

4.  Une dose de 2000 UIs d'IDELVION, administrée à un patient 80 kg, doit permettre une augmentation du taux de facteur IX de 2000 UIs x 1,3 (UI/dl par UI/kg) /80 kg = 32,5 UI/dl (32,5% de la normale).

En cas de survenue des événements hémorragiques suivants, l'activité du facteur IX ne doit pas diminuer en dessous du taux d'activité plasmatique donné (en % de l'activité normale ou en UI/dl) pour la période correspondante. Le tableau suivant peut être utilisé comme référence pour la posologie en cas d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :

Prophylaxie

Pour la prophylaxie à long terme des hémorragies chez les patients atteints d'hémophilie B sévère, les doses usuelles sont de 35 à 50 UI / kg une fois par semaine.

Certains patients bien contrôlés par un traitement d'une dose hebdomadaire peuvent être traités avec un maximum de 75 UI / kg sur un intervalle de 10 ou 14 jours. Pour les patients âgés de plus de 18 ans, une extension supplémentaire de l'intervalle de traitement peut être envisagée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Dans certains cas, en particulier chez les patients plus jeunes, des intervalles d'injection plus courts ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires.

Après un épisode hémorragique lors de la prophylaxie, les patients doivent maintenir leur traitement prophylactique en prenant en compte que les administrations d'IDELVION pour le traitement de l'hémorragie et pour la prophylaxie doivent être espacées d'au moins 24h, voire plus longtemps si cela est jugé approprié pour le patient.

Population pédiatrique

Pour la prophylaxie à long terme, la posologie recommandée est de 35 à 50 UI / kg une fois par semaine (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques). Pour les adolescents de 12 ans et plus, les doses recommandées sont les mêmes que pour les adultes (voir ci-dessus).

Méthode d'administration Voie intraveineuse

La préparation reconstituée doit être injectée lentement par voie intraveineuse à un taux confortable pour le patient jusqu'à un maximum de 5 ml/ min.

Pour obtenir des instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Ne pas congeler. Conserver le flacon à l'abri de la lumière dans son emballage extérieur.

Pour les conditions de conservation après reconstitution, voir rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'études de compatibilités, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Seuls les sets d'injection fournis doivent être utilisés, car l'échec du traitement peut résulter de l'adsorption du facteur IX de coagulation humain sur les surfaces internes de certains équipements d'injection.

6.3 Durées de conservation

3 ans

Après reconstitution, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 8 heures à 2-25 °C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

Aucun symptôme de surdosage avec IDELVION n'a été rapporté.

Classe pharmacothérapeutique : antihémorragiques : facteurs de coagulation, facteur IX.

ATC code : B02BD04

Mécanisme d'action

Le facteur IX est une glycoprotéine à chaîne unique d'une masse moléculaire d'environ 68 000 Daltons. C'est un facteur de coagulation dépendant de la vitamine K et il est synthétisé dans le foie. Le facteur IX est activé par le facteur XIa dans la voie de coagulation intrinsèque et par le complexe facteur VII/facteur tissulaire dans la voie extrinsèque. Le facteur IX activé, en combinaison avec le facteur VIII activé, active le facteur X. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine et un caillot est formé. L'hémophilie B est un trouble de la coagulation sanguine héréditaire lié au sexe dû à une diminution des taux de facteur IX et qui entraîne des saignements abondants dans les articulations, les muscles ou les organes internes, soit spontanément, soit à la suite d'un traumatisme accidentel ou chirurgical. La thérapie de substitution augmente les taux plasmatiques de facteur IX, ce qui permet de corriger temporairement la carence en facteur et les tendances hémorragiques.

Il convient de noter que le TAH (taux annualisé d'hémorragies) n'est pas comparable entre les différents concentrés de facteurs et entre les différentes études cliniques.

L'albutrepenonacog alfa est un facteur IX de coagulation recombinant. La prolongation de la demi-vie d'albutrepenonacog alfa et l'exposition systémique accrue (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques) sont dues à la fusion avec de l'albumine recombinante. L'albumine est une protéine de transport naturelle, inerte, présente dans le plasma, avec une demi-vie d'environ 20 jours.

L'albutrepenonacog alfa reste intacte dans la circulation jusqu'à ce que le facteur IX soit activé, après quoi l'albumine est clivée, libérant le facteur IX activé (FIXa), lorsque cela est nécessaire pour la coagulation.

Informations générales sur l'efficacité et la sécurité clinique

Une étude de phase 1/2 a évalué l'efficacité du traitement par rIX-FP dans la prévention des épisodes hémorragiques chez 17 sujets (âgés de 13 à 46 ans), 13 sujets dans le bras « prophylaxie » ayant reçu un traitement prophylactique hebdomadaire avec IDELVION pendant environ 11 mois, et 4 sujets dans le bras « à la demande » ayant reçu IDELVION lors de la survenue d'épisodes hémorragiques. Les 85 épisodes hémorragiques ont été traités avec succès avec 1 ou 2 doses d'IDELVION.

L'efficacité d'IDELVION a été évaluée dans l'étude en ouvert, non-contrôlée de phase 2/3, dans laquelle un total de 63 patients masculins préalablement traités (PTP) entre 12 et 61 ans ont reçu IDELVION soit en prophylaxie une fois tous les 7, 10 et/ ou 14 jours et/ ou pour le traitement « à la demande » des épisodes hémorragiques. Tous les sujets présentaient une hémophilie B sévère (niveau de FIX <1%) ou modérément sévère (niveau de FIX ≤ 2%). Quarante PTP ont reçu IDELVION pour la prophylaxie.

Les sujets ayant reçu un traitement prophylactique ont commencé avec 35-50 UI / kg une fois par semaine. Un sous-groupe de patients est passé à des intervalles de traitement étendus (tous les 10 ou 14 jours) avec une dose recommandée de 75 UI / kg et des ajustements individuels. 21 PTP sont restés sous un traitement prophylactique sur un intervalle de 14 jours pour une durée supplémentaire de traitement de 98 à 575 jours (médiane de 386). 8 de ces sujets (38%) ont connu au moins une hémorragie pendant le traitement prophylactique tous les 14 jours, alors qu'aucune hémorragie n'a été constatée en traitement prophylactique une fois par semaine. La médiane du taux annualisé d'hémorragie (TAH) sous traitement prophylactique tous les 7 jours par IDELVION pour toutes les hémorragies a été de 0,0 (intervalle de 0 à 6) et de 1,08 (étendue de 0 à 9,1) tous les 14 jours.

L'efficacité et la sécurité à long terme du traitement prophylactique de routine ont été confirmées dans une étude d'extension en ouvert de 5 ans. Dans cette étude, un total de 59 PTP ≥ 12 ans (54 adultes et 5 adolescents) ont reçu IDELVION en prophylaxie et/ou en traitement à la demande des épisodes hémorragiques.

Les patients ayant reçu un traitement prophylactique ont continué ou commencé avec 35-50 UI / kg une fois par semaine. Un sous-groupe de patients est passé à des intervalles de traitement étendus (tous les 10, 14 ou 21 jours) avec une dose recommandée de 75 UI / kg (10 ou 14 jours) ou de 100 UI / kg (21 jours). À la fin de l'étude, l'intervalle prophylactique était de 7 jours pour 14 PTP (24 %) et l'intervalle prophylactique étendu à 10, 14 et 21 jours était maintenu pour un total de respectivement 11 (19 %), 25 (42 %) et 9 (15 %) PTP. Pendant l'étude, 2 PTP (18 %) recevant le traitement tous les 21 jours sont revenus à une administration plus fréquente en raison de complications hémorragiques accrues. La médiane du taux annualisé d'hémorragie (TAH) sous traitement prophylactique tous les 7, 14 et 21 jours par IDELVION pour toutes les hémorragies a été de respectivement 1,3 (étendue de 0 à 8), 0,9 (étendue de 0 à 13) et 0,3 (étendue de 0 à 5).

Les données actuellement disponibles suggèrent que de plus grands intervalles de traitement, envisageables pour certains patients, peuvent potentiellement être associés à un risque accru d'hémorragie par rapport à un traitement une fois par semaine.

Prophylaxie et contrôle des hémorragies chez les PTP de moins de 12 ans

L'efficacité d'IDELVION a été évaluée dans une étude de phase 3, dans laquelle un total de 27 PTP de sexe masculin entre 1 et 10 ans (âge médian de 6,0 ans) dont 12 patients < 6 ans, ont reçu IDELVION pour la prophylaxie et le contrôle des épisodes hémorragiques. Les 27 patients ont reçu un traitement prophylactique hebdomadaire avec IDELVION pendant une durée moyenne sur l'étude de 13,1 mois (9 à 18 mois).

Sur les 106 épisodes hémorragiques, la majorité (94 ; 88,7%) a été traitée avec une seule injection, et 103 (97,2%) sujets ont été traités avec 1 ou 2 injections. L'efficacité hémostatique avec résolution des épisodes hémorragiques a été jugée excellente ou bonne dans 96% des épisodes traités.

L'efficacité et la sécurité à long terme du traitement prophylactique de routine ont été confirmées dans une étude d'extension en ouvert de 5 ans. Dans cette étude, un total de 24 PTP < 12 ans ont reçu IDELVION en prophylaxie et/ou en traitement à la demande des épisodes hémorragiques. Les patients ayant reçu un traitement prophylactique ont continué avec 35-50 UI / kg une fois par semaine. Un sous-groupe de patients est passé à des intervalles de traitement étendus (tous les 10 ou 14 jours) avec une dose recommandée de 75 UI/kg. À la fin de l'étude, l'intervalle prophylactique était de 7 jours pour 17 PTP (71%) et l'intervalle prophylactique étendu à 10 et 14 jours était maintenu pour un total de respectivement 3 (12%) et 4 (17%) PTP. Pendant l'étude, 4 PTP (50%) recevant le traitement tous les 14 jours sont revenus à une administration plus fréquente en raison de complications hémorragiques accrues. La médiane du taux annualisé d'hémorragie (TAH) sous traitement prophylactique tous les 7 et 14 jours par IDELVION pour toutes les hémorragies a été de respectivement 2,0 (intervalle de 0 à 14) et 5,6 (intervalle de 0 à 8).

Prise en charge péri-opératoire

La sécurité et l'efficacité dans le contexte péri-opératoire ont été évaluées dans deux études pivots de phase 3 et dans une étude d'extension à long terme. L'analyse d'efficacité per protocole comprend 30 chirurgies pratiquées chez 21 patients entre 5 et 58 ans ayant subi des procédures chirurgicales invasives majeures ou mineures, dentaires ou autres. La posologie était individualisée en fonction de la pharmacocinétique et de la réponse clinique du sujet au traitement. Un seul bolus préopératoire compris entre 14 et 163 UI/kg a été utilisé dans 96,7% (n = 29) des chirurgies. L'efficacité hémostatique a été jugée excellente ou bonne dans toutes les procédures évaluées. Pendant la période postopératoire de 14 jours, les patients ont reçu entre 0 et 11 perfusions et des doses totales comprises entre 0 et 444 UI/kg.

Patients non préalablement traités (PUP)

La sécurité et l'efficacité d'IDELVION ont été évaluées dans le cadre d'une étude clinique multicentrique en ouvert auprès de 12 patients pédiatriques atteints d'hémophilie B (activité du facteur IX ≤ 2%), non préalablement traités (PUPs) dont 11 étaient âgés de 0 à 1 an. La médiane des jours d'exposition était de 50 (intervalle de 22 à 146), et 8 PUPs ont atteint ≥ 50 jours d'exposition pendant les périodes de traitement à la demande, de prophylaxie, de chirurgie et pharmacocinétique.

Les 12 PUPs ont tous reçu un traitement prophylactique de routine dont 11 qui ont reçu le traitement 1 fois par semaine. La durée médiane globale de la prophylaxie était de 11,5 mois (intervalle de 3,1 à 32,3 mois). Chez les 9 PUPs ayant reçu le traitement prophylactique hebdomadaire et ayant été traités pendant plus de 6 mois, la médiane du Taux Annualisé d'Hémorragies (TAH) était de 1,16 (intervalle de 0 à 3,1). 5 des 9 PUPs avaient un TAH de 0. La dose médiane mensuelle était de 195,9 UI/kg (intervalle de 171,8 à 215,6 UI/kg) pour le traitement prophylactique hebdomadaire (N=9).

Cinq patients ont reçu un traitement à la demande sur des périodes variables avant la prophylaxie, avec des jours d'exposition allant de 1 et 4.

Sur les 37 événements hémorragiques observés chez 10 PUPs sur l'ensemble des périodes de l'étude, 94% ont été contrôlés avec succès avec 1 ou 2 perfusions.

Population adulte

La pharmacocinétique (PK) d'IDELVION a été évaluée à la suite d'une injection intraveineuse d'une dose unique de 25, 50 et 75 UI/kg. Les paramètres pharmacocinétiques après une injection unique de 50 UI/kg d'IDELVION (voir tableau ci-dessous) ont été basées sur l'activité du facteur IX plasmatique mesurée par le test de coagulation en un temps. L'activité moyenne du facteur IX au jour 7 et au jour 14 était respectivement de 13,76% et 6,10%, après une dose unique de 50 UI/kg d'IDELVION. L'évaluation de la PK répétée jusqu'à 30 semaines a démontré un profil pharmacocinétique stable et un taux de récupération constant dans le temps.

Des taux résiduels de 5-10% ont été ciblés dans les études cliniques pour le contrôle des hémorragies en prophylaxie. Les simulations pharmacocinétiques suggèrent que le temps pour atteindre 5% d'activité du facteur IX dans le plasma après une injection unique de 50 UI/kg d'IDELVION est de 12,5 jours pour les adultes.

Paramètres pharmacocinétiques pour les sujets avec une hémophilie sévère (médiane (min, max)) suivant une seule dose d'IDELVION chez les adultes

a = corrigé en fonction des niveaux initiaux

ASC = aire sous la courbe concentration plasmatique en facteur IX-temps heure ; CL = clairance ajustée au poids corporel ; T_1/2 d'élimination = demi-vie d'élimination

Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques d'IDELVION ont été évalués chez les adolescents (12 à <18 ans) et les nourrissons et enfants (1 à <12 ans) après une injection intraveineuse d'une dose unique de 50UI/kg. Les paramètres pharmacocinétiques ont été estimées (présentés ci-dessous) sur la base de l'activité du facteur IX plasmatique au cours du profil de temps mesuré par le test de coagulation en une étape.

Comparaison des paramètres pharmacocinétiques d'IDELVION chez les enfants (Médiane (min, max)) suivant l'injection d'une dose de 50 UI/kg IDELVION

a = corrigé en fonction des niveaux initiaux

ASC = aire sous la courbe concentration plasmatique en facteur IX-temps heure ; CL = clairance ajustée au poids corporel ; T_1/2 d'élimination t_1/2 = demi-vie d'élimination

Des taux résiduels de 5-10% ont été ciblés dans les études cliniques pour le contrôle des hémorragies en prophylaxie. Les simulations pharmacocinétiques suggèrent que le temps pour atteindre 5% d'activité du facteur IX dans le plasma après une injection unique de 50 UI/kg d'IDELVION est respectivement de 7 jours pour les patients de 1 à moins de 6 ans, 9 jours pour ceux de 6 à moins de 12 ans et 11 jours pour les 12 à 18 ans).

IDELVION n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les données non-cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration unique et répétée, génotoxicité, thrombogénicité et la tolérance locale.

Aucune étude pour évaluer la cancérogénicité et la toxicité sur la reproduction n'a été menée.

6. DONNES PHARMACEUTIQUES

• La solution reconstituée doit être claire ou légèrement opalescente, incolore à jaune. Après filtration/ prélèvement (voir ci-dessous), le produit reconstitué doit être inspecté visuellement à la recherche de particules ou d'une coloration particulière avant l'administration.
• Ne pas utiliser de solutions troubles à l'œil nu ou présentant un dépôt.
• La reconstitution et le prélèvement doivent être effectués dans des conditions aseptiques.

Reconstitution

Amener le solvant à température ambiante (au-dessous de 25°C). Retirer la capsule des flacons du solvant et d'IDELVION puis appliquer une solution antiseptique sur les bouchons et laisser sécher avant d'ouvrir l'emballage du dispositif Mix2Vial.

Prélèvement et administration

Il faut prendre soin que le sang ne pénètre pas dans la seringue remplie de produit, car il existe un risque de coagulation du sang dans la seringue et de formation de caillots de fibrine qui pourraient alors être administrés au patient.

La solution d'IDELVION reconstituée ne doit pas être diluée.

La solution reconstituée doit être administrée par injection intraveineuse lente. La vitesse d'administration doit être déterminée en tenant compte du confort du patient, à un maximum de 5 ml/min.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Poudre et solvant pour solution injectable.

La poudre est jaune pâle à blanc. Le solvant est limpide et incolore.

pH : 6,6-7,2

Osmolalité :

IDELVION 250 UI poudre et solvant pour solution injectable 175-215 mOsm/kg

IDELVION 500 UI poudre et solvant pour solution injectable 260-300 mOsm/kg

IDELVION 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable 260-300 mOsm/kg

IDELVION 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable 260-300 mOsm/kg

IDELVION 3500 UI poudre et solvant pour solution injectable 260-300 mOsm/kg

IDELVION 250 UI, poudre et solvant pour solution injectable

Poudre (250 UI) dans un flacon de 6 ml (verre de type I), muni d'un bouchon (caoutchouc bromobutyle) d'un disque (plastique) et d'un capuchon (aluminium).

2,5 ml de solvant dans un flacon (verre de type I), muni d'un bouchon (caoutchouc bromo- ou chlorobutyle) d'un disque (plastique) et d'un capuchon (aluminium).

IDELVION 500 UI, poudre et solvant pour solution injectable

Poudre (500 UI) dans un flacon de 6 ml (verre de type I), muni d'un bouchon (caoutchouc bromobutyle) d'un disque (plastique) et d'un capuchon (aluminium).

2,5 ml de solvant dans un flacon (verre de type I), muni d'un bouchon (caoutchouc bromo-ou chlorobutyle) d'un disque (plastique) et d'un capuchon (aluminium).

IDELVION 1000 UI, poudre et solvant pour solution injectable

Poudre (1000 UI) dans un flacon de 6 ml (verre de type I), muni d'un bouchon (caoutchouc bromobutyle) d'un disque (plastique) et d'un capuchon (aluminium).

2,5 ml de solvant dans un flacon (verre de type I), muni d'un bouchon (caoutchouc bromo- ou chlorobutyle) d'un disque (plastique) et d'un capuchon (aluminium).

IDELVION 2000 UI, poudre et solvant pour solution injectable

Poudre (2000 UI) dans un flacon de 10 ml (verre de type I), muni d'un bouchon (caoutchouc bromobutyle) d'un disque (plastique) et d'un capuchon (aluminium).

5 ml de solvant dans un flacon (verre de type I), muni d'un bouchon (caoutchouc bromo- ou chlorobutyle) d'un disque (plastique) et d'un capuchon (aluminium).

IDELVION 3500 UI, poudre et solvant pour solution injectable

Poudre (3500 UI) dans un flacon de 10 ml (verre de type I), muni d'un bouchon (caoutchouc bromobutyle) d'un disque (plastique) et d'un capuchon (aluminium).

5 ml de solvant dans un flacon (verre de type I), muni d'un bouchon (caoutchouc bromo- ou chlorobutyle) d'un disque (plastique) et d'un capuchon (aluminium).

Présentations

Chaque boite contient :

IDELVION 250 UI, poudre et solvant pour solution injectable

1 flacon de poudre

1 flacon de 2,5 ml d'eau pour préparations injectables

1 dispositif de transfert avec filtre 20/20 Une boîte intérieure contenant :

1 seringue jetable de 5 ml

1  nécessaire de ponction veineuse

2  tampons alcoolisés

1 pansement non stérile

IDELVION 500 UI, poudre et solvant pour solution injectable

1 flacon de poudre

1 flacon de 2,5 ml d'eau pour préparations injectables

1 dispositif de transfert avec filtre 20/20 Une boîte intérieure contenant :

1 seringue jetable de 5 ml

1  nécessaire de ponction veineuse

2  tampons alcoolisés

1 pansement non stérile

IDELVION 1000 UI, poudre et solvant pour solution injectable

1 flacon de poudre

1 flacon de 2,5 ml d'eau pour préparations injectables

1 dispositif de transfert avec filtre 20/20 Une boîte intérieure contenant :

1 seringue jetable de 5 ml

1  nécessaire de ponction veineuse

2  tampons alcoolisés

1 pansement non stérile

IDELVION 2000 UI, poudre et solvant pour solution injectable

1 flacon de poudre

1 flacon de 5 ml d'eau pour préparations injectables

1 dispositif de transfert avec filtre 20/20 Une boîte intérieure contenant : 1 seringue jetable de 10 ml

1  nécessaire de ponction veineuse

2  tampons alcoolisés

1 pansement non stérile

IDELVION 3500 UI, poudre et solvant pour solution injectable

1 flacon de poudre

1 flacon de 5 ml d'eau pour préparations injectables 1 dispositif de transfert avec filtre 20/20 Une boîte intérieure contenant : 1 seringue jetable de 10 ml

1  nécessaire de ponction veineuse

2  tampons alcoolisés

1 pansement non stérile

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

IDELVION 250 UI poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon d'IDELVION contient nominalement 250 UI de facteur IX de coagulation humain recombinant fusionné à de l'albumine (rIX-FP), (albutrepenonacog alfa). Après reconstitution avec 2,5 ml d'eau pour préparations injectables, la solution contient 100 UI/ml d'albutrepenonacog alfa.

IDELVION 500 UI poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon d'IDELVION contient nominalement 500 UI de facteur IX de coagulation humain recombinant fusionné à de l'albumine (rIX-FP), (albutrepenonacog alfa). Après reconstitution avec 2,5 ml d'eau pour préparations injectables, la solution contient 200 UI/ml d'albutrepenonacog alfa.

IDELVION 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon d'IDELVION contient nominalement 1000 UI de facteur IX de coagulation humain recombinant fusionné à de l'albumine (rIX-FP), (albutrepenonacog alfa). Après reconstitution avec 2,5 ml d'eau pour préparations injectables, la solution contient 400 UI/ml d'albutrepenonacog alfa.

IDELVION 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon d'IDELVION contient nominalement 2000 UI de facteur IX de coagulation humain recombinant fusionné à de l'albumine (rIX-FP), (albutrepenonacog alfa). Après reconstitution avec 5 ml d'eau pour préparations injectables, la solution contient 400 UI/ml d'albutrepenonacog alfa.

IDELVION 3500 UI poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon d'IDELVION contient nominalement 3500 UI de facteur IX de coagulation humain recombinant fusionné à de l'albumine (rIX-FP), (albutrepenonacog alfa). Après reconstitution avec 5 ml d'eau pour préparations injectables, la solution contient 700 UI/ml d'albutrepenonacog alfa.

L'activité (UI) est déterminée à l'aide du test de coagulation en un temps de la Pharmacopée Européenne. L'activité spécifique d'IDELVION est d'environ 54 - 85 UI/mg de protéines.

L'albutrepenonacog alfa est une protéine purifiée produite par la technologie de l'ADN recombinant, générée par la fusion génétique de l'albumine et du facteur IX de coagulation. La fusion génétique de l'ADNc de l'albumine humaine à l'ADNc de facteur IX de coagulation humain permet à la protéine d'être produite en une seule protéine recombinante et assure l'homogénéité du produit, en évitant la conjugaison chimique. La partie recombinante du facteur IX est identique à la forme allélique Thr148 du facteur IX plasmatique. Le lien clivable entre les molécules de facteur IX et l'albumine recombinantes est dérivé du "peptide d'activation" endogène du facteur IX natif.

Excipient à effet notoire :

Chaque flacon reconstitué de 250 UI, 500 UI ou 1000 UI contient 4,3 mg de sodium.

Chaque flacon reconstitué de 2000 UI ou 3500 UI contient 8,6 mg de sodium (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Poudre :

Citrate de sodium Polysorbate 80

Mannitol

Saccharose

Acide chlorhydrique (pour l'ajustement de pH)

Solvant :

Eau pour préparations injectables